邁向高齡化社會，人口的老化造就更多社會、經濟、健康問題。就健康而言，年齡與疾病發生風險呈現正相關，各種養生手段透過科學研究，驗證其效果。本文將談及自西元1960年代首度在細胞中被發現的「自噬作用」（autophagy），它是延緩老化的一個主要機制之一，也是細胞保護自己的一項奧妙生理作用。
自噬作用可以「更新細胞」
「自噬作用」是一個發生在細胞內的分解代謝過程，可以去除、回收受損或功能失調的胞器/細胞內部成分，分解後進行再利用，以維持細胞活力；形成一個重要的細胞保護循環：“排廢”、“回收”、“再利用”、“更新”。而自噬作用與體內其它的分解機制不同，它除了能移除已退化或受損的胞器之外，存活時間長的蛋白質、巨分子複合體也是自噬作用的分解對象（但機制至今尚不完全明確）；舉例來說，入侵的微生物及毒性蛋白質聚合物，亦能透過自噬作用分解，因此在抵抗感染、疾病發病機制、抗衰老上，扮演重要的角色。1
自噬過程可因多種內部或外部刺激而被誘導或失調，例如飢餓、氧化壓力、缺氧、細胞器受損、傳染性病原體和老化。自噬功能會隨著年齡的增長而下降，直接導致蛋白質穩態受損，進而促使蛋白質聚集和蛋白質週轉障礙，這是衰老的象徵，增加與年齡相關的疾病 (ARD, Age-Related Diseases) 的發病率。2
自噬作用在體內是如何發生的呢？
已知的自噬機制的過程和途徑有三個。4,1,2
Macroautophagy 巨自噬
巨自噬是最主要的自噬途徑，過程如下：
⮕ PAS(Phagophore Assembly Site) 吞噬泡位置之形成：位於破壞的胞器周圍，在細胞質中的多個位點產生。
⮕ Phagophore 吞噬泡之形成：蛋白質和脂質形成彎月形的雙膜。藉由特定「蛋白質標籤」辨認和與需分解物質或胞器結合。
⮕ Autophagosome 自噬小體之形成：雙膜包圍吞噬泡之伸長及擴大，形成隔離空間。這過程需要如類似泛素的LC3蛋白，與自噬小體表面上的脂質磷脂醯乙醇胺（PE）結合，LC3-PE複合物有助於自噬小體的閉合。
⮕ Autolysosome 自噬溶小體之形成：自噬小體與溶酶體(lysosome)融合。
⮕ 自噬溶小體進行物質分解。
⮕ 產生的養分回收再利用：透過滲透酶(permease)，養分（例如胺基酸）由囊泡被釋放出來。
Microautophagy 微自噬
直接透過溶酶體膜或內吞膜體(endosome)的折疊內陷或細胞突起，直接被吞噬進入，再由溶酶體蛋白酶降解而發生。
Chaperone-Mediated Autophagy 輔助蛋白或分子伴侶媒介的細胞自噬
由熱休克蛋白70 (heat shock protein of 70 kDa，HSC70)結合成複合物，此特異性途徑(pathway-specific)識別含類似KFERQ五肽基序構造的個別蛋白質，結合後穿越溶酶體膜。
自噬作用能被強化嗎？
由前段，我們了解了自噬作用的發生過程，以及自噬能力會因年紀而降低，造成衰老快速到來。那麼，自噬作用能被強化嗎？該怎麼作？
長期的科學研究顯示，已發現有些特定蛋白質能夠直接對能量、營養和生長因子水平，以及壓力刺激作出反應，進而介導細胞的適應性。這些蛋白質中有許多都是酶，可以正向或負向調節自噬過程。其中，這些蛋白「AMPK」「Sirt1」「mTOR」的生化機制，目前被認為對細胞的適應性反應十分重要。5
「AMPK」對自噬的調節，是由直接的 ULK1 磷酸化（PAS步驟最主要的蛋白之一）進而觸發自噬，以及對 mTOR 的負向調節來完成的。同時，AMPK酶的活化能夠促進細胞對葡萄糖、脂質、蛋白質的代謝，減少老化粒線體的ROS (Reactive oxygen species) 產生，保護粒線體，促進能量生成。
「Sirtuins蛋白（SIRTs）」在哺乳動物有七種組成：SIRT1~SIRT7，其中研究最深入的SIRT1，對磷酸化、甲基化、亞硝化等生化反應具有調節作用。SIRT1在NAD+依賴的情況下對一些自噬蛋白質，如ATG5、ATG7、ATG8等，進行去乙醯化（deacetylation），促進自噬作用的進行。
「mTOR」是一種關鍵的蛋白質激酶，是細胞分裂、增殖、生存的中心樞紐，其主要功能為細胞增生訊號之傳遞及細胞週期的進行。當mTOR失調，例如mTOR1過度活化，會導致細胞不正常的增生及分化不良，在自噬的PAS步驟抑制ULK1-ATG13-FIP200蛋白質複合物，進而抑制自噬作用的進行。AMPK及SIRT1的活化對mTOR具抑制作用。
哪些天然成分可以提升自噬？
調控體內生化機制，就有機會提升自噬能力。據研究，一些天然植萃化合物具有調節自噬途徑方面的潛在益處，能作為對抗與年齡相關的疾病的輔助方案。2,6
薑黃素
薑黃素（Curcumin）是來自薑黃的主要生物活性成分，由於其多樣化的健康益處，如抗發炎、抗氧化，它已被廣泛用於印度和中國傳統醫學。
科學研究表明，薑黃素透過調節AKT/mTOR 路徑來激活自噬、並減輕氧化損傷。一項對心肌損傷的糖尿病大鼠的研究表明，薑黃素結合高強度間歇訓練 (high intensity interval training) 可改善自噬蛋白ATG-5 和Beclin-1的表達。在以doxorubicin誘發心肌病變的小鼠中，薑黃素減輕了氧化壓力和炎症，同時薑黃素也恢復了因病變所造成的自噬變異，例如具體提升了Beclin-1水平和LC3II/LC3I比率、以及活化AKT/mTOR路徑。
白藜蘆醇
白藜蘆醇（Resveratrol）是一種天然多酚，常見於花生、莓果、葡萄、蔓越莓和紅酒等食物中。
研究顯示，白藜蘆醇通過多種機制激活自噬作用，並在多種與年齡相關的疾病模型中顯示出潛在的保健作用，例如白藜蘆醇被證明可以通過 ATP 競爭直接抑制 mTOR (體外研究)、或增加LC3II/LC3I比率來促進自噬作用。然而，最為人所熟知的，白藜蘆醇誘導自噬的機制被認為是通過激活 SIRT1 的去乙醯化酶活性來實現的。
白皮杉醇
白皮杉醇（Piceatannol）是存在於百香果籽、葡萄、藍莓的天然多酚，有近似於白藜蘆醇的化學結構與生物活性。一份來自日本的大型人體研究指出，白皮杉醇攝取一週後，SIRT1/GAPDH表達增加，且在熟齡/肥胖組別此現象更為顯著。因此具有應用於銀髮抗衰保健、美容美膚保養之潛力。
亞精胺
亞精胺（Spermidine）的自噬活化機制，透過 eIF5A 的後轉譯修飾，進而促進自噬主要調控因子 TFEB 的轉譯和合成。值得注意的是，在哺乳動物培養細胞 (人類結腸癌 HCT 116 細胞) 中，亞精胺誘導的自噬作用不需要 SIRT1 的活性。這與白藜蘆醇誘導自噬需要 SIRT1的活性有所不同。
本文譯者：漢馨科技MKT
參考來源：
1. 【2016諾貝爾生理醫學獎】發現自噬作用機制。CASE 報科學（國立臺灣大學科學教育發展中心）網址
2. Natural Autophagy Activators to Fight Age-Related Diseases. Cells 2024, 13(19), 1611; https://doi.org/10.3390/cells13191611
3. Autophagy at the crossroads of catabolism and anabolism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015; 16(8):461-72. https://www.nature.com/articles/nrm4024
4. 細胞自噬的機制與可能的臨床醫療應用。臺中醫林第94期 網址
5. mTOR, AMPK, and Sirt1: Key Players in Metabolic Stress Management. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2015;25(1):59-75. https://cris.unibo.it/bitstream/11585/480768/4/2015012975_AM.pdf
6. Spermidine and resveratrol induce autophagy by distinct pathways converging on the acetylproteome. J Cell Biol. 2011; 192 (4): 615–629. https://doi.org/10.1083/jcb.201008167
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